IFG-Anfrage Nr. 17 - Dunkelziffern - Pflege der Produktinformationen

Letzte Aktualisierung: 2. Juni 2013

Eine der größten Schwächen der Zulassungsstudien ist, dass sie aufgrund ihrer beschränkten Größe und Laufzeit nur einen Bruchteil der schweren und schwersten Nebenwirkungen erfassen können. Die auf diese Weise erhobenen Daten wandern dann als Häufigkeitsangaben für mögliche Nebenwirkungen in die Produktinformationen (Fachinformation und Beipackzettel).

Sind z. B. während der Zulassungsstudien keine Todesfälle aufgetreten, wird das Fehlen entsprechender Angaben in den Produktinformationen in der Regel als Begründung dafür herangezogen, warum im zeitlichen Zusammenhang mit Impfungen aufgetretene Todesfälle nichts mit der Impfung zu tun haben können. Diese unerklärlichen Todesfälle werden in der Meldedatenbank für Verdachtsfälle von Impfkomplikationen dann häufig als "Plötzlicher Kindstod" klassifiziert.

Das wahre Ausmaß der schweren Nebenwirkungen ist also zu Beginn des Masseneinsatzes noch unbekannt. Eine zweite wichtige Datenquelle stellt deshalb das Meldesystem für Impfkomplikationen dar, das beim Paul-Ehrlich-Institut (PEI), der deutschen Zulassungsbehörde für Impfstoffe, angesiedelt ist. Seit 2001 gilt für medizinische Berufe eine Meldepflicht für jeden Verdachtsfall einer ungewöhnlichen Impfnebenwirkung. Zuwiderhandlungen werden laut IfSG § 6 mit bis zu 25.000 Euro Bußgeld bestraft. Ziel der Meldepflicht war eine Verbesserung der Datenlage in Richtung Vollerfassung.

Ein Argument für die angebliche Sicherheit der aktuellen Impfstoffe ist die verhältnismäßig geringe Anzahl der eingegangenen Meldungen von Verdachtsfällen. In meiner IFG-Anfrage vom 18.08.2006 geht in der ersten beiden von insgesamt drei Fragen deshalb um die Einschätzung der Dunkelziffer bei der Meldung von Impfkomplikationen und inwieweit diese in die Pflege der Häufigkeitsangaben von möglichen Nebenwirkungen einfließt:

  1. "Laut Lasek et al. betrug die geschätzte Melderate des spontanen Meldesytems maximal 5 %. (zitiert u.a. von Hartmann u. Keller-Stanislawski im Bundesgesundheitsblatt 4/2002, S. 353). Somit hat das Meldesystem vor 2001 maximal ein Zwanzigstel der tatsächlichen ungewöhnlichen Impfkomplikationen erfasst. Bitte übermitteln Sie mir Ihre internen Unterlagen, aus denen hervorgeht, ob und in welcher Höhe das "Underreporting" bei der nachträglichen Korrektur der Häufigkeitsangaben für Fachinformationen und Beipackzettel durch einen Multiplikator von mind. 20 berücksichtigt wurden.
  2. Bitte übermitteln Sie mir Ihre internen Unterlagen, aus denen hervorgeht, wie hoch das PEI das Underreporting bei den ungewöhnlichen Impfkomplikationen seit Inkrafttreten des IfSG einschätzt.

Antwort des PEI vom 24.10.2006

"In der Literatur schwanken die Angaben zur Dunkelzifferrate je nach Methode und Art der Nebenwirkung. So war die Meldebereitschaft bei schwerwiegenden Reaktionen nach neuen Arzneimitteln offenbar höher als die bei nicht-schwerwiegenden Nebenwirkungen und bei Nebenwirkungen bei bekannten Arzneimitteln (Hasford J et al.; Physicians' knowledge and attitudes regarding the spontaneous reporting system for adverse drug reactions. J Clin Epidemiol. 2002 Sep;55(9):945-50). Die generelle Annahme einer Dunkelzifferrate von 95 % für alle Arzneimittel und alle Nebenwirkungen ist  daher sicher nicht sachgerecht.

Die Angabe von Häufigkeiten in der Fachinformation beruht auf Ergebnissen klinischer Studien vor und nach der Zulassung, auf epidemiologischen Untersuchungen sowie auf anderen Evidenz-basierten Daten, bei denen in der Regel eine Angabe der Häufigkeiten möglich ist. Bei Impfstoffen, die im Rahmen des Verfahrens der gegenseitigen Anerkennung zugelassen sind, werden auch die anderen europäischen Mitgliedsländer in die Diskussion einbezogen. Alle Impfstoffe werden im Rahmen der Bewertung des regelmäßigen Berichts über die Unbedenklichkeit eines Arzneimittels nach § 63 b Nr. 5 Arzneimittelgesetz dahingehend geprüft, ob die Angaben in der Fachinformation im Einklang mit der Empfehlung der Europäischen Kommission zur Gestaltung der Fachinformation sind. Gegebenfalls wird der Zulassungsinhaber aufgefordert, die Fachinformation entsprechend anzupassen.

Ich hatte ja wissen wollen, ob und in welcher Höhe die Dunkelziffer der Meldungen berücksichtigt wird. Aus der Antwort des PEI gewann ich den Eindruck, dass sie in der Regel wohl unter den Tisch fällt. Sind die Produktinformationen in ihren Angaben über schwere Nebenwirkungen also grundsätzlich unzuverlässig? Um sicherzustellen, dass ich die Auskunft richtig interpretiert hatte, schrieb ich das PEI am 2.11.2006 erneut an und fragte, ob meine Interpretationen korrekt waren:

  1. Bei einer evtl. nach der Impfstoffzulassung notwendigen Korrektur der Produktinformationen werden gemeldete Impfkomplikationen, wenn überhaupt, nur ohne Einbeziehung des Faktors "Underreporting" berücksichtigt

  2. Dem PEI liegen für die Zeit ab 2001, also seit Inkfrafttreten der Meldepflicht, keine Schätzungen über das Ausmaß des Underreportings bei den Meldungen von Impfkomplikationen vor

    Antwort des PEI vom 16.11.2006:

    Die in Ihrer E-Mail vom 02.11.2006 dargelegten "Interpretationen" unserer E-Mail vom 24.10.2006 treffen nicht zu. Zu Ihren ersten beiden Interpretationen:

    Erkenntnisse, die sich aus der Meldung von Verdachtsfällen auf Impfkomplikationen ergeben, werden selbstverständlich berücksichtigt. Dies zeigt sich, wenn Korrekturen an den Produktinformationen notwendig werden. Die Formulierung "...wenn überhaupt..." entbehrt jeder Grundlage und kann aus der E.Mail vom 24. Oktober nicht geschlossen werden.

    Der *Faktor Underreporting* ist hier nicht relevant, denn, wie ich Ihnen im ersten Absatz meiner Antwort vom 24. Oktober erläutert habe, ist die Annahme einer pauschalisierten Dunkelziffer bei der Bewertung möglicher Impfkomplikationen nicht sachgerecht. Ebenso wenig wäre es der Arzneimittelsicherheit dienlich, sich bei der Bewertung von Verdachtsfallmeldungen auf Schätzungen zu verlassen.

    Es ist zu beachten, dass die Erfassung und Bewertung der Verdachtsfälle von Nebenwirkungen aus der Spontanerfassung, respektive der Meldungen gemäß Infektionsschutzgesetz, nicht dazu dienen, Angaben über die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu machen. Sie sind notwendig zur raschen Signaldetektion. Ein Signal ist dann gegebenenfalls mit anderen Methoden, z.B. einer epidemiologische Studie, weiter zu untersuchen. Insofern werden Spontanberichte stets berücksichtigt. Sofern keine Studien zur exakten Häufigkeitsbestimmung vorliegen, wird die Häufigkeit als "unbekannt" angegeben, oder es wird auf die Meldehäufigkeit abgehoben.

    Die Dunkelziffer - von der das PEI ausgeht, dass sie möglicherweise bei 95 % und mehr liegt - wird bei der Pflege der Nebenwirkungsangaben also definitiv nicht berücksichtigt. Diese IFG-Anfrage sehe ich damit als abgeschlossen an. Die Formulierungen der PEI-Pressestelle sind recht unkonkret, wenn es darum geht, unter welchen Umständen neue Erkenntnisse aus dem Meldesystem zu einer Korrektur der Produktinformationen führen. Klare Richtlinien scheint es diesbezüglich nicht zu geben.

    Offen bleibt, wann jemals auf Meldedaten basierende Korrekturen durchgeführt wurden. Ich stellte deshalb am 9.12.2007 eine weiterführende IFG-Anfrage (Nr. 018), wie häufig seit 2001 die Änderung von Häufigkeitsangaben in den Produktinformationen von den zuständigen Mitarbeitern im PEI diskutiert bzw. geändert wurde.


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